Antibioticul folosit în spitale care ridică semne de întrebare: Cercetătorii au observat o mortalitate mai mare la adulți. Un antibiotic administrat frecvent în spitale pentru infecții bacteriene grave a fost asociat cu o mortalitate ușor mai mare decât alte antibiotice din aceeași familie, într-o analiză care a reunit 110 studii clinice randomizate și peste 22.000 de pacienți. Medicamentul se numește cefepimă și este utilizat inclusiv în pneumonii severe, infecții urinare complicate și la pacienți cu neutropenie febrilă.
Diferența absolută de mortalitate a fost mică – 6,6% față de 6,2% –, dar semnalul a fost mai pronunțat la adulți și în studiile publicate în reviste științifice. Cercetătorii nu recomandă renunțarea la antibiotic și spun că problema ar putea avea legătură inclusiv cu dozarea.
Noua cercetare, publicată în JAMA Network Open, a reanalizat toate studiile clinice randomizate identificate de autori în care cefepima a fost comparată cu alte antibiotice beta-lactamice. În total, meta-analiza a inclus 110 studii și 22.608 pacienți.
Cefepima este un antibiotic cu spectru larg, administrat în principal intravenos în spital. Conform informațiilor oficiale de prescriere, este indicată pentru pneumonie moderată sau severă, tratamentul empiric al neutropeniei febrile, infecții urinare complicate, inclusiv pielonefrită, precum și pentru anumite alte infecții bacteriene.
778 de decese în grupul tratat cu cefepimă
Dintre cei 11.726 de pacienți care au primit cefepimă, 778 au murit în intervalul urmărit de studii, în general aproximativ 30 de zile.
CITEȘTE ȘI: Cum pot antibioticele să ducă la declanșarea diabetului
Asta înseamnă o mortalitate de 6,6%.
În grupul de comparație, format din 10.882 de pacienți care au primit alte antibiotice beta-lactamice, au fost înregistrate 674 de decese, adică 6,2%.
Diferența absolută a fost, așadar, de aproximativ 0,4 puncte procentuale.
Pentru că autorii au folosit o metodă statistică bayesiană, rezultatele au fost exprimate și ca probabilitate ca mortalitatea să fie într-adevăr mai mare cu cefepimă.
Analiza a indicat o probabilitate posterioară de 94,4% ca raportul șanselor de deces să fie peste 1 pentru cefepimă comparativ cu celelalte beta-lactamine. Raportul estimat al șanselor a fost de 1,10, cu un interval credibil de 95% între 0,98 și 1,24.
Ce înseamnă, de fapt, cifra de 94,4%
Această cifră poate fi ușor interpretată greșit.
Nu înseamnă că cefepima crește riscul de deces cu 94,4% și nici că 94% dintre pacienții care o primesc sunt în pericol.
Cei 94,4% reprezintă probabilitatea statistică, în modelul bayesian folosit de cercetători, ca mortalitatea să fie mai mare cu cefepimă decât cu antibioticele comparatoare.
Diferența observată efectiv între grupuri a fost mult mai mică: 6,6% față de 6,2%.
Pornind de la ratele brute, autorii au calculat un number needed to harm de aproximativ 227. Cu alte cuvinte, diferența absolută observată ar corespunde, aproximativ, unui deces suplimentar la fiecare 227 de pacienți tratați cu cefepimă în locul antibioticelor comparatoare.
Această valoare trebuie însă interpretată cu prudență, deoarece studiile analizate au inclus populații, infecții, doze și antibiotice de comparație diferite.
Semnalul a devenit mai evident când au fost analizate doar studiile publicate
Cercetătorii au făcut separat analiza celor 73 de studii randomizate publicate și evaluate peer-review, care au inclus 15.411 pacienți.
Aici rezultatul a fost mai pronunțat.
Probabilitatea statistică a unei mortalități mai mari cu cefepimă a crescut la 98,6%, iar raportul șanselor a fost de 1,17, cu un interval credibil între 1,02 și 1,34.
Diferența absolută de mortalitate a fost de aproximativ 0,9 puncte procentuale, iar number needed to harm calculat din ratele brute a fost de aproximativ 111.
Interesant este că studiile nepublicate, multe dintre ele provenind din dosarele puse anterior la dispoziția FDA, au indicat rezultate într-o direcție diferită și au redus intensitatea semnalului atunci când au fost incluse în analiza totală.
Din această cauză, autorii au evaluat certitudinea generală a dovezilor drept moderată, nu ridicată.
Diferența a fost observată la adulți, nu la copii
Analizele pe subgrupuri au arătat că semnalul privind mortalitatea era prezent la adulți, dar nu a fost observat clar în studiile pediatrice.
Cea mai pronunțată diferență a apărut în studiile care au inclus pacienți cu neutropenie febrilă și infecții bacteriene severe.
Neutropenia febrilă este o urgență medicală, întâlnită frecvent la pacienții oncologici tratați cu chimioterapie. Numărul neutrofilelor – celule albe care luptă împotriva infecțiilor – scade foarte mult, iar apariția febrei poate indica o infecție care se poate agrava rapid.
Cefepima este folosită tocmai pentru că acoperă o gamă largă de bacterii, inclusiv germeni gram-negativi periculoși.
Prin urmare, pacienții care o primesc sunt adesea foarte bolnavi încă de la început.
Cercetătorii nu știu încă de ce apare diferența
Meta-analiza nu poate demonstra mecanismul care ar explica mortalitatea observată.
Una dintre ipoteze este neurotoxicitatea cefepimei.
La concentrații prea mari, antibioticul poate provoca efecte neurologice precum:
- confuzie;
- encefalopatie;
- scăderea nivelului de conștiență;
- mioclonii;
- convulsii, inclusiv forme non-convulsive.
Riscul este cunoscut mai ales la persoanele în vârstă, la pacienții în stare critică și la cei cu funcție renală redusă. Autorii meta-analizei subliniază că dozele mai mari au avut o probabilitate mai mare de a fi legate de mortalitate.
Cefepima este eliminată în mare parte prin rinichi, astfel încât doza trebuie ajustată atunci când funcția renală scade. Informațiile oficiale de prescriere recomandă ajustarea dozei la pacienții cu clearance al creatininei de 60 ml/min sau mai mic.
Problema ar putea fi atât supradozarea, cât și o doză prea mică
Paradoxal, riscul nu se reduce pur și simplu prin administrarea unei doze cât mai mici.
Dacă nivelul cefepimei este prea ridicat, crește probabilitatea toxicității neurologice.
Dacă nivelul este prea scăzut, însă, antibioticul poate să nu atingă concentrația necesară pentru a controla o infecție bacteriană severă.
Autorii studiului spun că încă nu se poate stabili dacă semnalul de mortalitate reprezintă o problemă inerentă a medicamentului sau mai degrabă una legată de expunerea farmacologică și dificultatea stabilirii dozei optime.
Într-un comentariu publicat simultan în JAMA Network Open, specialiști de la UCLA au mers chiar mai departe, formulând ipoteza că ar putea fi vorba despre „o problemă de dozare, nu o problemă a medicamentului”.
Rinichii pot schimba rapid concentrația antibioticului
Dozarea cefepimei este deosebit de dificilă la pacienții foarte bolnavi, pentru că funcția renală se poate modifica rapid.
Un pacient care primește o doză potrivită într-o zi poate avea nevoie de ajustare la scurt timp dacă rinichii încep să funcționeze mai slab.
Studii anterioare au arătat o relație clară între concentrațiile ridicate de cefepimă în sânge și neurotoxicitate.
Într-un studiu care a analizat concentrațiile medicamentului la pacienți spitalizați, cei care au dezvoltat neurotoxicitate aveau niveluri semnificativ mai ridicate și o funcție renală mai redusă decât ceilalți pacienți.
Acest lucru a dus la propunerea monitorizării concentrației medicamentului în sânge pentru anumite categorii cu risc crescut.
Un studiu mare a găsit deja mai multe probleme neurologice cu cefepimă
Siguranța neurologică a antibioticului a atras atenția și în alte cercetări.
În studiul randomizat ACORN, publicat anterior în JAMA, 2.511 adulți spitalizați cu infecții acute au primit cefepimă sau piperacilină-tazobactam.
Riscul combinat de leziune renală acută severă sau deces nu a fost diferit semnificativ între cele două antibiotice.
În schimb, pacienții care au primit cefepimă au avut mai puține zile fără delir sau comă, indicând mai multe manifestări neurologice în acel grup. Studiul ACORN poate fi consultat aici.
Rezultatele nu demonstrează însă că neurotoxicitatea explică diferența de mortalitate identificată în noua meta-analiză.
Întrebarea privind siguranța cefepimei există de aproape 20 de ani
Noul studiu readuce în discuție o controversă mai veche.
În 2007, o meta-analiză a ridicat pentru prima dată problema unei posibile mortalități mai mari cu cefepimă.
FDA a lansat ulterior propria analiză de siguranță.
În evaluarea efectuată la nivel individual pe 35 de studii, mortalitatea la 30 de zile a fost de 5,63% în grupul cu cefepimă și 5,68% în grupurile de comparație.
Pe baza dovezilor disponibile atunci, autoritatea americană nu a considerat demonstrată o creștere a mortalității și a menținut antibioticul ca opțiune adecvată pentru indicațiile sale.
Noua analiză cuprinde o bază de dovezi mai mare și folosește o metodă statistică diferită, ajungând la un semnal care autorilor li se pare suficient de important pentru a fi luat în calcul în viitoarele ghiduri.
CITEȘTE ȘI: În cât timp trece efectul antibioticelor din organism
Autorii nu spun că cefepima trebuie abandonată
Aceasta este probabil cea mai importantă precizare pentru interpretarea studiului.
Cercetătorii afirmă explicit că rezultatele nu înseamnă că cefepima nu ar mai trebui utilizată.
În unele infecții severe, alegerea unui antibiotic insuficient de puternic sau administrarea prea târzie a tratamentului poate fi ea însăși fatală.
Cefepima rămâne un antibiotic valoros împotriva unor bacterii gram-negative, inclusiv Pseudomonas aeruginosa, și poate fi o alegere justificată în funcție de microorganismul suspectat, rezistența locală la antibiotice, starea pacientului și funcția renală.
Autorii cer mai degrabă:
- studii prospective care să confirme sau să infirme semnalul de mortalitate;
- alegerea mai precisă a dozei;
- atenție la funcția renală;
- evaluarea concentrației medicamentului la pacienții cu risc, atunci când este posibil;
- monitorizarea semnelor de neurotoxicitate;
- includerea noilor date în viitoarele recomandări clinice.
Rezultatul principal rămâne unul care merită investigat: în cele 110 studii randomizate analizate, mortalitatea a fost de 6,6% cu cefepimă și de 6,2% cu alte beta-lactamine, iar semnalul a fost mai evident la adulți și la pacienții cu neutropenie febrilă.
Diferența este mult mai mică decât ar putea lăsa impresia cifra de 94,4%, dar, în cazul unui antibiotic administrat unui număr mare de pacienți cu infecții severe, chiar și o diferență absolută mică poate deveni importantă clinic.
